インターロイキン12(IL-12)の役割と花粉症との関係について医療機関の1次ソースで調べた

 

インターロイキン-12(英: Interleukin-12, IL-12)は、インターロイキングループのサイトカインの一つである。 IL-12p70は二つのサブユニット、IL-12p35とIL-12p40からなるヘテロ二量体で、主に食細胞と樹状細胞で産生される[1]。IL-12は1989年に初めて発見されたNK細胞刺激因子である[1]。IL-12は未分化なT細胞(ナイーブT細胞)に、インターフェロンγとともにはたらき、Th1細胞へと分化誘導する[2]。NK細胞とT細胞に発現するヘテロ二量体レセプター、IL-12Rβ1およびIL-12Rβ2に結合する[1]。

インターロイキン-12 - Wikipedia

 

インターロイキン-12(Interleukin-12:IL-12)

インターロイキン-12(IL-12)は、当初"NK細胞刺激因子"の名称で報告されたように、NK細胞に対する著明な活性化作用を特徴とするサイトカインである。IL-12は、75kDaの糖蛋白で、互いに相同性のない2つのサブユニットがS-S結合して構成された二量体として生物活性を発揮する。因みに両サブユニットの一次構造を解析した結果によれば、低分子サブユニット(p35)はIL-6やG-CSFに、高分子サブユニット(p40)はIL-6レセプターの細胞外ドメインに相同性を有しており、IL-12が"サイトカイン/可溶性レセプター複合体"に由来する可能性が示唆されている。
IL-12はB細胞および単球系細胞より産生され、T細胞やNK細胞に対して細胞増殖の促進、細胞傷害活性誘導、IFN-γ産生誘導、LAK細胞誘導などの作用を示す。こうした細胞性免疫機能への役割から、IL-12には感染防御や抗癌療法、免疫不全症の改善における臨床応用が期待されている。例えば、HIV感染患者の末梢血リンパ球におけるIL-12産生、IFN-γ産生あるいはNK細胞活性はいずれも有意に低下しているが、IL-12の投与によってこれらを健常者と同程度までに増強することが可能であるという。

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インターロイキン12
同義/類義語:ナチュラルキラー細胞刺激因子
英訳・(英)同義/類義語:interleukin 12, IL-12

B細胞や樹状細胞が分泌するサイトカインで、未感作T細胞に作用してTH1細胞への分化を抑制すると共にTH2細胞への分化を促進する。また、ナチュラルキラー細胞に作用して活性化する。

www.weblio.jp

 

IL-1とIL-12、T細胞の活性化
ヘルパーT細胞たち(Th1,Th2)の親に当たるのがTh0(ヘルパーT細胞0型)になるのですが、親である Th0が子供であるTh1とTh2に分かれる(分化)には、それぞれ別のシグナルが必要です。

この分化に関与するのがさきほどマクロファージが出していたIL-1やらIL-12となるわけです。

分化したTh1とTh2はこれまたサイトカイン(免疫調節物質)を放出します。ここら辺からこんがらがってくると 思います。整理しながら読み進めてください。

IL-1はTh1、Th2を活性化することでこれらが産生するサイトカイン遊離を促進する作用と脳内視床下部にて PGE2(プロスタグランジンE2)の合成を促進します。PGE2はIL-4とともにTh0からTh2への分化を促進します。
IL-12はNK細胞(ナチュラルキラー細胞)を活性化し、 IFN-γ(インターフェロンガンマ)の産生を促します。そして、そのIFN-γとともにTh0からTh1への分化を促進します。

また、IFN-γはマクロファージの力を増強します。これによりマクロファージは活性酸素を使い攻撃し始めます。

Th1とTh2
マクロファージによって出されたSOS(IL-1、IL-12)によって分化したヘルパーT細胞は、これまたSOSを 出します。というのはヘルパーT細胞自身はアレルゲンと戦うことができないからです。

言うなれば、ヘルパーT細胞 はヘルプする、つまり司令塔として他の細胞を助けるということです。
ステロイドはIL-2の産生を抑制します。プロトピックはIL-2、IL-4,5,6、IFN-γを抑制します。Th2サイトカイン阻害薬(アイピーディ)は IL-4,5の産生を抑制します。

kanri.nkdesk.com

 

Th細胞(ヘルパーT細胞)の分化とWSX-1

「2.ITAM受容体とNF-kBによる免疫反応の制御」へ

 


CD4陽性のT細胞が抗原を認識すると、Th1あるいはTh2と呼ばれる二つの異なる細胞集団に分化していきます(図1)。Th1細胞は主としてIFN-γを産生し、マクロファージの活性化を介して細胞内寄生病原体の排除などに当たります。Th2細胞は、IL-4を産生し抗体産生を制御しています。
この分化には、サイトカインが重要な役割を果たしており、IL-12がTh1への分化を、またIL-4がTh2への分化を誘導します。

最近になって、IL-12と相同性を持つサイトカイン、IL-23,IL-27とその受容体が同定され、IL-12がファミリーを形成することがわかってきました(図2)。さらに、我々を含めたいくつかのグループの解析により、これらのサイトカイン(受容体)に機能の違いがあることが明らかになってきました。すなわち、IL-27はTh1細胞の分化の初期に作用し、IL-12がTh1細胞の増殖と維持にあたり、そしてIL-23がメモリーTh1細胞の増殖を誘導する、というものです。

我々がノックアウトマウスを作成し解析してきたWSX-1は、IL-27の受容体と考えられており、欠損することによりIFN-γ産生が低下し、寄生虫Leishmania majorに対する感染抵抗性が低下します。
さらに、新しくわかってきたことは、WSX-1には炎症を抑制する作用もあるということです。WSX-1欠損マウス(図3、KO)では、ある種の感染により、炎症に関連するサイトカインの過剰産生が生じ、致死的な肝炎が生じます。

 
IL-27やWSX-1のシグナルをうまく制御することにより、感染や自己免疫疾患、炎症性疾患の新しい治療法が得られることが期待されます。

我々は、WSX-1ノックアウトマウスや関連遺伝子ノックアウトマウスの作成と解析を通じて、感染や自己免疫疾患におけるIL-12ファミリーメンバーの役割の解明を目指し、さらに得られた結果を基に疾患を制御する方法を得ることを目指しています。

IL-12と関連サイトカイン

 

(2) IL-12とIL-23について
IL-12(p40/p35)は、1989年にTrinchieri(Genetics Institute)らのグループによりNK細胞を活性化する因子(natural killer-stimulating factor: NKSF)として、そして、1990年にGately(Roche)らのグループにより細胞傷害性T細胞(CTL)を活性化する因子(cytotoxic lymphocyte maturation factor: CLMF)として同定されました。IL-12は、感染に対する防御免疫や腫瘍免疫の誘導に重要なIFN-γを産生しTh1反応の誘導に必須のサイトカインです。その後、1997年にEpstein-Barr(EB)ウイルス感染で発現誘導される分子Epstein-Barr virus-induced gene 3 (EBI3)が、IL-12のサブユニットの1つp35と会合していることが報告されましたが、その機能は不明のままでした(PNAS 94, 12041, 1997)。IL-12が同定されてから約10年後の2000年になって、Kastelein(DNAX)らのグループによりゲノムのデータベースのホモロジー検索よりp35に相同性を有するp19分子が同定され、これがIL-12のサブユニットの1つp40と会合し、新しいサイトカインIL-23であることがわかりました(Immunity 13, 715, 2000)。それまではp40に対する抗体やp40遺伝子欠損マウスを用いてIL-12 (p40/p35)が実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)やコラーゲン誘導関節炎(CIA)などの組織特異的な自己免疫病の発症に関与していると考えられていましたが、Cua(DNAX)らにより、実はこのような組織特異的自己免疫の発症はp40を共有するIL-23によることが明らかになりました(Nature 421, 744, 2003)。これが、その後のIL-17を産生する新しい炎症性のTh17細胞の発見につながる大きなブレークスルーとなりました。

東京医科大学・難病治療研究センター